摘要
    FDA483報告，也稱現(xiàn)場檢查報告，是美國FDA檢查人員根據(jù)美國現(xiàn)行法律法規(guī)，對企業(yè)進行現(xiàn)場檢查，對不符合cGMP的地方進行總結(jié)并發(fā)給企業(yè)。企業(yè)需立即針對不符合項進行整改，并在收到483報告后15個工作日內(nèi)向FDA相關(guān)部門回復(fù)483中不符合項的整改情況。若FDA認定企業(yè)的答復(fù)妥當(dāng)，并符合現(xiàn)行法律法規(guī)的要求，那么企業(yè)就避免收到FDA警告信。FDA每個財政年都會統(tǒng)計、總結(jié)并發(fā)布483表格，其在官網(wǎng)上公布。本文通過對FDA官網(wǎng)發(fā)布的2010年~2015年483數(shù)據(jù)進行簡要分析，并著重對FDA cGMP 483進行說明和簡要分析，旨在為制藥企業(yè)完善內(nèi)部管理體系提供一定的借鑒作用。

    1數(shù)據(jù)概覽

    1、1483數(shù)據(jù)概況
    FDA，中文全稱為食品藥品監(jiān)督管理局，其監(jiān)管的范圍覆蓋了食品、各種類型的藥品、醫(yī)療器械等行業(yè)，表1列出了2010~2015財政年各個領(lǐng)域的檢查總結(jié)情況。
   

表1 2010~2015財政年發(fā)布的483份數(shù)

    注：*以上表格并不代表財政年發(fā)布的所有483份數(shù)，因為部分483為手寫版，未包含在該表格中。
    縱觀各個領(lǐng)域的483數(shù)據(jù)，食品483比重最大，約占總數(shù)的一半。藥品483比重從2010至2015財政年分別為11.9%、10.5%、12.3%、13.2%、12.7%、14.0%。表2為2010~2015財政年藥品483數(shù)量情況。

表2 2010~2015財政年藥品483數(shù)量

    2、藥品483概況
    藥品483涉及FDA頒發(fā)的聯(lián)邦法規(guī)第21章藥品相關(guān)法規(guī)和法律，包括成品藥良好生產(chǎn)管理規(guī)范、PET藥品良好生產(chǎn)管理規(guī)范、新藥、聯(lián)邦食品藥品化妝品法律等。表3列出了2010~2015財政年各法規(guī)出現(xiàn)不符合項的頻次。

表3 2010~2015財政年各法規(guī)出現(xiàn)不符合項的頻次

    其中，21 CFR第211部是成品藥良好生產(chǎn)管理規(guī)范（現(xiàn)行版本生效日期為2014年4月1日），21 CFR第212部是PET藥品良好生產(chǎn)管理規(guī)范（現(xiàn)行版本生效日期為2014年4月1日），21 CFR第310部是新藥（現(xiàn)行版本生效日期為2014年4月1日），21CFR第314部是新藥上市FDA批準(zhǔn)申請（現(xiàn)行版本生效日期為2014年4月1日）；21CFR第361部為認為安全、有效、未貼假商標(biāo)的處方藥：調(diào)查用藥（現(xiàn)行版本生效日期為2014年4月1日）；FDCA501：聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法501；FDCA503：聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法503；FDCA760：聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法760。
    從表3的數(shù)據(jù)可知，21CFR第211部收到483報告的頻次最多，分別占藥品483總頻次97.7%、97.4%、95.3%、93.9%、94.6%、96.7%。而21CFR第211部是美國FDA對藥品生產(chǎn)的基本要求，是FDA檢查人員檢查藥企遵循的重要準(zhǔn)則。
    3、FDA cGMP 483數(shù)據(jù)概況
    FDA cGMP即21CFR第211部。表4按照六大體系展示不符合項的分布情況。

表4藥品cGMP483分布（按照六大體系劃分）

    表4數(shù)據(jù)顯示，在六大體系中，質(zhì)量體系出現(xiàn)不符合項的次數(shù)最多，大約占cGMP不符合項總數(shù)2/5；實驗室檢驗系統(tǒng)次之，比重大約為cGMP不符合項總數(shù)1/6；廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)和生產(chǎn)系統(tǒng)基本并列第三，約占cGMP不符合項總數(shù)1/7。

    2六大體系483情況

    1、質(zhì)量體系483情況
    根據(jù)表4的數(shù)據(jù)計算，2010~2015財政年質(zhì)量體系出現(xiàn)不符合項占cGMP不符合項總數(shù)分別為40.8%、40.6%、40.4%、37.2%、37.2%、35.5%，逐年減少。表5匯總了質(zhì)量體系出現(xiàn)缺陷的部分情況。

表5 質(zhì)量體系不符合項部分匯總

    質(zhì)量管理體系出現(xiàn)很多不合規(guī)的現(xiàn)象，主要表現(xiàn)于質(zhì)量體系不健全，特別是文件體系，缺乏書面的質(zhì)量管理規(guī)程或沒有充分遵守已經(jīng)制訂的規(guī)程，包括QC/QA管理規(guī)程、員工培訓(xùn)規(guī)程、入庫規(guī)程、發(fā)運規(guī)程以及各種記錄。另外，人員教育、培訓(xùn)及實際經(jīng)驗缺乏也是常見的缺陷項。
    制藥企業(yè)的質(zhì)量體系水平在一定程度上體現(xiàn)了企業(yè)的質(zhì)量文化水平，實際上質(zhì)量體系缺陷是一個國際性問題，其不僅出現(xiàn)在FDA 483中，在EudraGMDP不符合項報告中也很常見。制藥企業(yè)應(yīng)該提高質(zhì)量文化的建設(shè)，建立完善的質(zhì)量體系，并定期評估質(zhì)量體系運行的有效性。
    2、實驗室檢驗系統(tǒng)483
    2010~2015財政年實驗室檢驗系統(tǒng)不符合項出現(xiàn)概率分別占16.6%、17.3%、18.1%、19.6%、19.6%、19.4%。以下就實驗室檢驗系統(tǒng)不符合項進行部分匯總。

表6 實驗室檢驗系統(tǒng)不符合項部分匯總

    實驗室檢驗系統(tǒng)缺陷主要體現(xiàn)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、取樣計劃、檢驗規(guī)程、實驗室控制機制相關(guān)規(guī)程未建立、未充分遵循以及未及時記錄，特別是實驗室控制規(guī)程，包括實驗室數(shù)據(jù)完整性、真實性、準(zhǔn)確性，是頻發(fā)的不合規(guī)問題。當(dāng)下制藥行業(yè)再次熱議數(shù)據(jù)完整性（CFDA已正式更名為數(shù)據(jù)可靠性）這一話題，不管是手工記錄還是電子記錄，均應(yīng)以誠信為基石。制藥企業(yè)可通過完善數(shù)據(jù)與記錄管理的技術(shù)基礎(chǔ)、完善記錄管理程序、完善記錄文件、建立計算機化系統(tǒng)管理系統(tǒng)或高素質(zhì)的員工培訓(xùn)來確保數(shù)據(jù)的完整性。
    3、廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)483情況
    2010~2015財政年廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)不符合項出現(xiàn)概率分別占15.8%、15.3%、15.0%、16.9%、19.3%、20.0%。表7就廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)不符合項進行部分匯總。

表7 廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)不符合項部分匯總

    在廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)中，預(yù)防交叉污染、混淆和差錯不充分，設(shè)計、布局不合理，不利于操作、清潔和維護是主要的缺陷項目。自動化設(shè)備或儀器沒有進行準(zhǔn)確性確認、校準(zhǔn)或控制，也時常被發(fā)現(xiàn)。
    交叉污染是GMP的三大核心之一，制藥企業(yè)應(yīng)詳細評估車間布局的可行性，并進行嚴格的驗證活動，避免挑戰(zhàn)法規(guī)的要求。自動化設(shè)備則應(yīng)按照相關(guān)法規(guī)進行驗證，如CFDA最新頒布的GMP附錄，計算機化系統(tǒng)。
    4、生產(chǎn)系統(tǒng)483情況
    2010~2015財政年生產(chǎn)系統(tǒng)不符合項出現(xiàn)概率分別占15.2%、14.5%、15.1%、15.9%、15.2%、15.6%。以下就生產(chǎn)系統(tǒng)不符合項進行部分列表。

表8 生產(chǎn)系統(tǒng)不符合項部分匯總

    生產(chǎn)系統(tǒng)常見的不合規(guī)項主要是缺少生產(chǎn)和工藝控制、微生物污染控制書面規(guī)程、未遵循書面規(guī)程、未及時記錄，未對每一步驟進行產(chǎn)量計算以及未進行滅菌工藝驗證。值得一提的是，國內(nèi)制藥企業(yè)通常會忽略除熱原工藝驗證，這在FDA認證中將構(gòu)為嚴重缺陷。工藝驗證按照2011版FDA行業(yè)指南——工藝驗證的一般原則和規(guī)范提供的方法進行，其應(yīng)貫穿藥品的整個生命周期，包括藥物研發(fā)階段，一直到產(chǎn)品退市。
    5、物料系統(tǒng)483情況
    2010~2015財政年物料系統(tǒng)不符合項出現(xiàn)概率分別占7.0%、7.1%、7.2%、6.7%、5.5%、6.4%。以下就物料系統(tǒng)不符合項進行部分列表。

表9 物料系統(tǒng)不符合項部分匯總

    物料系統(tǒng)出現(xiàn)違規(guī)項目主要是書面規(guī)程不足、物料檢驗過分依賴供應(yīng)商檢驗報告而未進行檢驗。從嚴格意義上來說，表9列舉的缺陷項屬于質(zhì)量體系的一部分，這就需要制藥企業(yè)提高質(zhì)量的意識，從各個環(huán)節(jié)嚴格把控藥品生產(chǎn)的質(zhì)量。
    6、包裝和貼簽系統(tǒng)483情況
    2010~2015財政年包裝和貼簽系統(tǒng)不符合項出現(xiàn)概率分別占4.7%、5.3%、4.2%、3.8%、3.0%、3.1%。表10匯總了包裝和貼簽系統(tǒng)出現(xiàn)不符合項的部分情況。

表10包裝和貼簽系統(tǒng)不符合項部分匯總

    包裝和貼簽系統(tǒng)依舊存在規(guī)程未書面化或沒有充分遵循的情況，此外有效期的確定不夠科學(xué)。同樣地，包裝和貼簽系統(tǒng)的缺陷項在一定程度上也體現(xiàn)為質(zhì)量管理體系的不足。
    3結(jié)束語
    隨著國內(nèi)制藥企業(yè)水平的不斷提高，不少企業(yè)欲向歐美市場進軍，通過FDA cGMP是最低門檻，本文信息僅作為制藥企業(yè)對照現(xiàn)有的質(zhì)量保證體系是否存在違反FDAcGMP的參考。特別是在規(guī)程書面化、完整化以及充分遵循化方面，不管是在質(zhì)量體系還是包裝貼簽體系，對出現(xiàn)的違規(guī)現(xiàn)象應(yīng)該引起廣大制藥企業(yè)的深思和警醒。